Industry-4-0-es, Pharma-4-0-es 31 marzo 2022
Tecnología NIR y espectroscopía Raman: aplicaciones en la Industria Farmacéutica
Tecnología
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En el siguiente artículo abordaremos las principales aplicaciones con tecnología NIR y espectroscopía Raman, en tiempo real, para el control de procesos de fabricación y de calidad tanto para planta piloto – en sintonía con el concepto Quality by Design  (QbD) -, como en su escalado industrial. Además, el presente artículo, pretende ser un punto de partida para los profesionales de la industria que dispare interrogantes sobre cómo optimizar el control con tecnologías analíticas de procesos (PAT) para una gestión eficiente y la implantación de un modelo de fabricación en continuo.

 

Espectroscopía Raman y NIR

 

Ambas tecnologías tienen en común ser técnicas fotónicas – aprovechan las propiedades de los fotones o la luz y su interacción con la materia – de diagnóstico y no destructivas que permiten obtener en segundos información química y estructural de casi cualquier material o compuesto orgánico e inorgánico. De allí que se empleo en laboratorio se encuentra ampliamente extendido en distintas industrias y son técnicas analíticas conocidas por los profesionales de control de calidad.

 

Para aquellos que no son profesionales de laboratorio o se están introduciendo en la materia, es fundamental comenzar con unos breves conceptos y ejemplos para entender sus aplicaciones.

 

La espectroscopia Raman es una técnica basada en la dispersión inelástica de la luz. La dispersión inelástica o Raman se produce cuando la energía cambia durante la colisión entre la luz monocromática y la molécula y, por tanto, la frecuencia de la luz dispersada también cambia. Estos cambios proporcionan información sobre la identidad molecular y la estructura de las muestras o material analizado.

 

La espectroscopia del infrarrojo cercano NIR (Near Infrared) es una técnica basada en la interacción entre la radiación electromagnética y la materia, dentro del rango de longitudes de onda de 780-2500 nm. Estas radiaciones absorbidas pueden relacionarse con diferentes propiedades de la muestra, ofreciendo información cualitativa y cuantitativa. El rango del infrarrojo cercano se caracteriza por los débiles sobretonos y las bandas combinadas que surgen de las intensas vibraciones fundamentales de los enlaces O-H, C-H, C-O, C=O, N-H y de los grupos metal-OH en el rango del infrarrojo medio.

 

Ahora bien, tanto los equipos que funcionan con espectroscopía Raman como NIR, son dispositivos ópticos (de visión) que funcionan con inteligencia artificial. La información que recogen del espectro del objeto analizado es interpretada por un modelo matemático – quimiometría- al que se llama “modelo predictivo” que le dice al sistema qué es lo que está mirando. Un ejemplo muy simple: si queremos controlar el contenido de Paracetamol de una forma de 1mg., el modelo matemático que analiza el proceso debe saber correlacionar el espectro correspondiente a dicho valor y para ello debe conocer lo que es 0,8 – 0,9 – 1,1 y así sucesivamente en el rango de interés a controlar. El modelo predictivo es un modelo matemático que esencialmente correlaciona un espectro con un valor de referencia. Este valor de referencia sale del análisis tradicional del laboratorio.

 

¡Pasemos a lo importante!: ¿Y para qué me sirven estos sistemas en mi fábrica?

 

Aplicaciones de la tecnología NIR en tiempo real:

 

1) Identificación de la materia prima: La identificación de las materias primas es una tarea rutinaria en la industria farmacéutica. Estas pruebas se llevan a cabo antes de que los materiales sean procesados, con el fin de evitar errores en la medida de lo posible y, por tanto, ahorrar tiempo y dinero. Esta comprobación de materiales se aplica no sólo a los materiales comprados (por ejemplo, los excipientes), sino también a algunas transferencias internas de materiales, por ejemplo, los API fabricados en otra planta. Esto último muy importante a tener en cuenta a la hora de preguntarnos por qué tenemos problemas en el mezclado de algunas fórmulas con determinadas materias primas.

 

2) Homogeneización: Una vez identificadas y pesadas, las materias primas suelen requerir la homogeneización de los distintos componentes. Este es un paso crítico en la fabricación de productos farmacéuticos en estado sólido, ya que tiene un impacto directo en la calidad y homogeneidad del producto final. El proceso de homogeneización se ve afectado principalmente por propiedades físicas como el tamaño, la forma y la densidad de las partículas. Punto final del mezclado y homogeneización no son lo mismo, no en términos de regulación según la European Medicines Agency (EMA). Desde IRIS Technology intentamos concienciar en este punto, que a veces se confunde, para proporcionar soluciones de control en línea que son homologables a los protocolos de control establecidos por la regulación comunitaria y española.

 

3) Granulación y tamaño: A veces los diferentes ingredientes de la formulación no se mezclan bien y se segregan durante la homogeneización. Por ello, es conveniente granular los ingredientes en polvo por compresión, granulación en seco o en presencia de un aglutinante en condiciones húmedas. La mayoría de los usos espectroscópicos se centran en la determinación del agua durante la granulación en húmedo o el secado después de la granulación.

 

4) Extrusión: La espectroscopia NIR se ha utilizado ampliamente en extrusión en caliente para controlar tanto el contenido de API como el estado sólido de los extruidos e identificar las interacciones entre los ingredientes.

 

5) «Tableting» o preparación de comprimidos: Esta etapa del proceso es la más cercana al producto final. Por lo tanto, a veces es más fácil controlar la calidad del producto directamente en la prensa, especialmente si hay un paso de recubrimiento posterior. En este momento, el NIR también puede desempeñar un papel importante.

 

6) Recubrimiento: El proceso de recubrimiento es un paso crucial en la fabricación de preparados sólidos orales. De hecho, el recubrimiento puede actuar como una pantalla física para evitar los efectos de la oxidación, la humedad y las condiciones de iluminación con el fin de mejorar la estabilidad del producto final o de los productos intermedios del proceso. El recubrimiento también puede desempeñar un papel activo en la protección (gastrorresistencia) y la liberación (liberación modificada) del fármaco in vivo. La homogeneidad y el grosor del recubrimiento son importantes para controlar el momento de la liberación del fármaco. Existen muchas técnicas offline para controlar el grosor del recubrimiento, como los cambios en el peso, la altura o el diámetro de los núcleos de los gránulos/tabletas recubiertos durante el proceso. La tecnología NIR en línea es especialmente útil para controlar los recubrimientos de base acuosa y es una técnica que permite ahorrar horas de análisis, que hemos abordado en particular en este otro artículo.

 

7) Control del producto final: Una parte importante del control de calidad del producto final abarca el análisis de todos los lotes producidos para evitar resultados fuera de especificaciones. Este punto de control, aunque ya es tarde para evitar pérdidas, también se puede efectuar con herramientas NIR portátiles (de mano) y en tan sólo segundos analizar a pie de línea decenas de unidades (homogeneidad, concentraciones u otros parámetros).

 

Aplicaciones de la espectroscopía Raman en tiempo real

 

Como veremos a continuación dicha técnica de análisis tiene algunas aplicaciones similares a la espectroscopía NIR y otras muy distintas por ser una técnica con una precisión muy superior al NIR y que en IRIS Technology empleamos en los sistemas que fabricamos cuando trabajamos con APIs con concentraciones muy bajas (típicamente <0,5) o bien en matrices acuosas donde la cantidad de agua genera mucho ruido en el análisis con un equipo NIR).

 

1) Espectroscopia Raman para la identificación de APIs: Como cada API tiene sus propias características Raman, la espectroscopia Raman puede identificar rápidamente y con alta precisión los principios activos, además de tener un error de predicción ínfimo y en algunos casos tiene un límite de detección tan bajo como ppm.

 

2) Espectroscopia Raman para el estudio cuantitativo y cualitativo de las formulaciones: La composición de los preparados farmacéuticos es relativamente compleja; sin embargo, la espectroscopia Raman sigue siendo uno de los métodos de detección rápida si los excipientes son simples o sólo una solución acuosa.

 

3) Espectroscopia Raman para la detección de sustancias ilícitas: La espectroscopia Raman puede utilizarse para la detección de trazas debido a su sensibilidad, rapidez y precisión. En general, las pequeñas cantidades de drogas ilícitas causan incidentes de seguridad de drogas, y la espectroscopia Raman puede utilizarse para la detección de drogas ilícitas.

Beneficios de la espectroscopía Raman y la tecnología NIR en tiempo real

 

En general, hay dos ventajas fundamentales de la espectroscopía Raman y la tecnología NIR en líneas de producción sobre los métodos tradicionales del laboratorio:

 

La primera ventaja sería el seguimiento de la fabricación continua o «continuous manufacturing». La industria farmacéutica trabaja principalmente de forma que el medicamento final es el resultado de varias etapas de producción independientes. Éstas también pueden tener lugar en diferentes zonas geográficas, lo que conlleva el envío y almacenamiento de los diferentes productos intermedios en contenedores hasta la siguiente instalación de fabricación. Esto aumenta el riesgo de degradación con el tiempo o debido a las condiciones ambientales (luz, humedad, etc.). Una forma de abordar este problema es pasar del trabajo independiente por lotes a la fabricación continua con la ayuda de tecnologías de supervisión como los equipos analíticos de control en tiempo real.

 

Un proceso continuo o fabricación continua es aquel en el que los materiales se cargan continuamente en el sistema, mientras que el producto final se descarga continuamente. A diferencia de la fabricación independiente por lotes, este concepto implica la conexión total de las unidades de producción, con el uso de sistemas PAT, junto con sistemas de control de procesos para supervisar y controlar la planta de fabricación integrada. Las unidades de proceso continuo suelen ser más eficientes, más productivas, con volúmenes reducidos y menos residuos en comparación con las unidades de proceso clásicas. Por lo tanto, este tipo de unidades de producción pueden responder más rápidamente a una escasez de medicamentos o a cambios repentinos en la demanda o las necesidades (como en una pandemia). Además, su pequeño tamaño permite transportarlas directamente a los lugares donde se necesitan los medicamentos. Sin embargo, es necesario conocer a fondo el proceso, incluidas las diferentes conexiones entre sus unidades de proceso.

 

La segunda gran ventaja es reducir el tiempo de muestreo y de análisis, y ésta es muy importante en los procesos de biotecnológicos en sus fases de investigación, desarrollo y producción. Hasta ahora, la mayoría de los datos se obtienen con instrumentos y métodos fuera de la línea.

 

Concretamente para el Raman, la espectroscopia Raman es una poderosa técnica instrumental utilizada en los diversos tipos de análisis farmacéuticos. La superioridad de la técnica depende de la molécula de interés, el nivel de concentración, la matriz o solución, otras especies interferentes presentes y el método de muestreo deseado. Para muchas aplicaciones, la espectroscopia Raman puede ser la mejor respuesta para las necesidades de identificación y control espectroscópico. El papel de la espectroscopia Raman como herramienta analítica cuantitativa aumenta debido a la simplicidad del muestreo, la facilidad de uso y la aplicabilidad a sistemas acuosos.

 

Como fabricantes de sistemas que operan con espectroscopía Raman y NIR, desde IRIS Technology, colaboramos con numerosas empresas farmacéuticas en el desarrollo de soluciones analíticas y la implantación de sistemas de control, en proyectos llave en mano que van desde la tecnología, adaptaciones que puedan ser necesarias, el modelado de datos, la instalación, validación e incluso la homologación.

 

Esperamos que dicho artículo les haya sido de interés y como siempre, ante cualquier consulta e incluso sugerencias, puede escribirnos a news@iris-eng.com.

Por IRIS Technology Solutions
Big-data-es, Digitalization-es, Industry-4-0-es, Pharma-4-0-es 2 febrero 2022
La Inteligencia Artificial como herramienta de Mantenimiento Predictivo
Mantenimiento predictivo
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Junto a la empresa mAbxience, especializado en el desarrollo, fabricación y comercialización de biofarmacéuticos, desarrollamos modelos de datos basado en el aprendizaje automático supervisado que después de 4 años de trabajo resultó en un Sistema de Mantenimiento Predictivo basado en IA en las instalaciones de la planta de proceso de agua para inyectables (WFI) de mAbxience en España, publicado en la Edición Enero-Febrero de la Revista Pharmaceutical-Engineering.

El trabajo demuestra la efectividad de modelos de aprendizaje automático, construidos a partir de la información generada por 31 sensores, 14 alarmas e indicadores de calidad de agua, para identificar y prever anomalías dentro de una ventana de tiempo de aviso (14 días) que es practicable por los equipos de mantenimiento predictivo y preventivo para hacer los ajustes correspondientes en las zonas y componentes de la planta identificados por el algoritmo.

Los resultados iniciales muestran que los modelos son robustos y son capaces de identificar los eventos anómalos elegidos. Además, el enfoque de aprendizaje automático por inducción de reglas (una técnica que crea reglas del tipo «si-si-entonces» a partir de un conjunto de variables de entrada y una variable de salida) es de «caja blanca», lo que significa que los modelos son fácilmente legibles por los humanos y pueden desplegarse en cualquier lenguaje de programación.

IRIS agradece a mAbxience y a los técnicos de la planta de WFI por su colaboración.

Lee el artículo completo aquí.

Por IRIS Technology Solutions
Industry-4-0-es, Pharma-4-0-es 10 enero 2022
¿Monitorizar el proceso de recubrimiento de pellets farmacéuticos?
monitoring of the pellet coating process
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En la industria farmacéutica, hay muchas formulaciones microgranuladas que se recubren para lograr una liberación sostenida o una liberación controlada del fármaco o principio activo en el tiempo, un claro y conocido ejemplo es el Omeprazol. En el presente artículo hablaremos de estas formulaciones y de cómo evitar, durante el proceso de recubrimiento, los análisis de liberación y potencia utilizando tecnología NIR, donde al final explicaremos un caso concreto de aplicación.

Durante el proceso de pelletización de formas farmacéuticas de liberación modificada, la correcta aplicación del recubrimiento (por ejemplo, recubrimiento de liberación entérica) determinará la eficacia posterior del fármaco y el tiempo de liberación mg/API del mismo y por ello se realizan controles a lo largo de este proceso para garantizar la calidad y por ende la acción farmacológica esperada.

Actualmente, este control  se realiza durante el recubrimiento con muestras que se toman del equipo recubridor en tiempos distintos y se analizan en el laboratorio mediante la técnica de HPLC o de cromatografía líquida. Este método requiere preparar las muestras antes del análisis, exige personal especializado y consumibles (materiales) para los análisis. El mayor problema de cómo se realiza el control tradicionalmente, es que insume mucho tiempo hasta obtener los resultados y por ende no permite rectificar el proceso de recubrimiento en caso de fallas o, si se debe detener el proceso, se puede terminar alterando la calidad del semiproducto.

Una herramienta alternativa y muy eficaz que permite monitorizar en tiempo real el proceso de recubrimiento es mediante tecnología NIR, puesto que la signatura espectral de cada pellet se puede relacionar con sus condiciones de recubrimiento, dosis y tiempos de liberación sin necesidad de recurrir a los métodos tradicionales.

 

Caso de aplicación de espectroscopía NIR

Un caso de aplicación industrial con un importante laboratorio farmacéutico fabricante de formulaciones microgranuladas, demostró que hay una clara correlación entre los espectros NIR, los tiempos de liberación y la potencia (mg API/ g pellet) que es liberada. En este caso, se utiliza actualmente un control at-line con un analizador portátil NIR Visum Palm.

Para la elaboración de los modelos quimiométricos predictivos fue necesario tomar muestras a lo largo del proceso de recubrimiento de distintos lotes directamente del equipo de recubrimiento donde se midieron, tanto las muestras húmedas como secas, con el analizador NIR portátil. 

Posteriormente se realizaron, de las mismas muestras, los ensayos de liberación y potencia y se elaboraron los modelos predictivos preliminares correlacionando los espectros NIR con los valores obtenidos por los ensayos tradicionales, resultando en un coeficiente de correlación (R²) de 0,99. Estos modelos predictivos demostraron que, por un lado, no es necesario secar las muestras para la predicción -por lo que se puede realizar el control directamente en la muestra húmeda – y por otro lado, que hay una clara relación entre los espectros NIR y los tiempos de liberación de 1h, 4h y 7h. Finalmente, el modelo para muestras húmedas se terminó de robustecer y de testear con más muestras y se instaló de forma remota en el analizador NIR portátil Visum Palm del cliente, quien como resultado del proyecto pudo realizar el control del recubrimiento y su potencial de liberación de forma at-line en tan sólo segundos y sin dependencia de los tiempos de análisis de laboratorio por HPLC.

Esperamos que esta información sobre la aplicabilidad de espectroscopía NIR para monitorizar la calidad del recubrimiento de pellets les haya sido de utilidad y os invitamos a hacernos llegar cualquier consulta que pueda tener sobre esta aplicación u otras a nuestro correo electrónico news@iris-eng. 

El mes que viene les hablaremos del control de formulaciones farmacéuticas (concentración de principios activos y excipientes) con espectroscopía NIR y Raman directamente en línea.


Joel Valdés Bravo
Technical Disclosure
IRIS Technology | Visum

 

 

Por IRIS Technology Solutions
Industry-4-0-es, Innovation-es, Pharma-4-0-es 27 octubre 2021
Prelanzamiento: El nuevo analizador Visum Raman saldrá a pre-venta para un número reducido de empresas farmacéuticas.
Analizadores NIR VISUM RAMAN
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IRIS Technology presenta en la última edición de la Revista Farmespaña Industrial – Especial Farmaforum – su línea de analizadores PAT para la industria farmacéutica con una gran novedad para la industria, la expectativa por el lanzamiento de su analizador Visum Raman, que estará disponible tanto para trabajar de forma at-line o integrado a la línea, para comienzos del próximo año, y cuyo lanzamiento oficial comenzará con una etapa de pre-venta a un número limitado de compañías farmacéuticas españolas.

 

“Nuestro conocimiento de la industria y experiencia en PAT, nos han llevado indefectiblemente al desarrollo de este nuevo miembro de nuestra familia de analizadores espectroscópicos Visum, principalmente para atender necesidades de control de formulaciones en línea, donde las particularidades de cada proyecto y el trabajo de modelado quimiométrico que hay por detrás de cada uno de ellos es sumamente complejo”, resaltó Alejandro Rosales, Manager de Ciencia y Tecnología de IRIS.

 

Los equipos técnicos de IRIS Technology trabajan actualmente en expandir las aplicaciones del analizador Raman a procesos de las diferentes etapas de la industria de fabricación de medicamentos previo al lanzamiento, e invitan a las farmacéuticas interesadas en aplicaciones particulares a realizar modelos ad-hoc sin coste.

 

Visum Raman consigue una relación señal/ruido muy superior a sus homólogos del mercado porque, gracias a su resolución temporal, mitiga por vía física los indeseables efectos de la fluorescencia, con lo que es posible extender el rango de aplicaciones en la industria farmacéutica más allá de la identificación.

 

“Para nosotros es importante que el Visum Raman, al igual que sus hermanos NIR, sean equipos con una fuerte orientación a la industria de procesos y producción, y coadyuven a los operarios y técnicos en fábrica a tomar decisiones tecnológicas a pie de línea y en tiempo real. Por ello, ya venimos colaborando con empresas atendiendo a desafíos particulares, pero con una fuerte transversalidad a otros productos y procesos. En relación a la razonable incertidumbre tecnológica que generan siempre este tipo de proyectos a escala industrial, en IRIS trabajamos bajo el esquema de “proof of concept”, es decir, validamos previamente el éxito del mismo a una escala reducida y en comparación a los criterios acordados con el cliente”, remarcó el Director Adjunto de IRIS, Joan Puig.

 

¿Tienes un desafío para nuestros analizadores Raman? ¿quieres participar de la pre-venta? Escríbenos aquí.

 

 

 

Por IRIS Technology Solutions

IRIS Technology presenta en Farmespaña Industrial aplicaciones de sus equipos analizadores PAT para la industria farmacéutica y dermocosmética.

 

Uniformidad de contenido en tiempo real.

El analizador VISUM Palm determina la uniformidad de contenido de productos sólidos, semisólidos y líquidos en tiempo real frente a los análisis tradicionales de laboratorio.

De esta forma es posible ahorrar tiempo en todas las fases de desarrollo del producto de principio a fin. También aumenta la fiabilidad de los controles de calidad analizando muchas más unidades por lote y opera con una incertidumbre inferior al 0,1%w/w. Disponible en versión in-line.

 

Biodisponibilidad en tiempo real.

El analizador VISUM Palm permite la predicción en tiempo real del potencial de liberación del principio activo (biodisponibilidad), reemplazando los test de disolución que duran más de 10 horas, por un proceso que ocupa unos segundos. El analizador VISUM Palm es compatible tanto en desarrollo de producto como en producción y en control de calidad, reduciendo significativamente el time-to-market.

 

Raman libre de fluorescencia.

El analizador VISUM Raman es una técnica no invasiva de mayor sensibilidad y especificidad que el NIR. Con esta tecnología es posible predecir con éxito formulaciones con concentraciones muy bajas de principios activos (<0,05), incluso donde existe fluorescencia. Nuestros equipos permiten la monitorización del producto de forma at-line o integrados a la línea de producción (in-line).

Compatible con todos los procesos de pharma. Desde el desarrollo de principios activos (upstream) hasta el desarrollo del medicamento, producción y control de calidad.

Ver la nota completa aquí.

Por IRIS Technology Solutions
Digitalization-es, Innovation-es, Pharma-4-0-es 3 junio 2021
IRIS presenta sus dispositivos de monitorización de calidad real-time VISUM® para farmacéuticas
NIR y Espectroscopía Raman
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Ver nota de prensa completa en Farmespaña Industrial, «Especial Igeniería Farmacéutica» sobre nuestros productos VISUM.

 

Por IRIS Technology Solutions